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藥品的質(zhì)量控制不僅與其生產(chǎn)過(guò)程密切相關(guān)，同時(shí)也與實(shí)驗室質(zhì)量設計和管理緊密相連，特別是無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)將微生物實(shí)驗室無(wú)菌檢查的實(shí)驗結果作為產(chǎn)品放行的重要指標，因此藥品微生物質(zhì)量控制顯得尤為重要。藥品微生物檢驗的對象是分布不均勻的活的生物，檢驗結果重現性差，為保證微生物檢驗結果的可靠性和檢驗操作人員的安全性，必須按照G?(2010年修訂版)和中國藥典2010版《藥品微生物實(shí)驗室規范指導原則》要求對微生物實(shí)驗室進(jìn)行設計和管理，有效防止檢驗過(guò)程中出現因污染和交叉污染而造成的“假陽(yáng)性”和“假陰性”的結果。

1?相關(guān)法規要求

中國藥典2010年版《藥品微生物實(shí)驗室規范指導原則》中規定微生物實(shí)驗室應有符合無(wú)菌檢查法(附錄XⅢB)和微生物限度檢查法(附錄x?IIIC)要求的、用于具有開(kāi)展無(wú)菌檢查、微生物限度檢查、無(wú)菌采樣等檢測活動(dòng)的、獨立設置的潔凈室(區)或隔離系統，且須配備實(shí)驗準備區、樣品接收和貯存區、培養室、污染物處理等區域并顯示標識。

GMP(2010年修訂版)第六十四條規定，實(shí)驗室的設計應當確保其適用于預定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染。

2?微生物實(shí)驗室設計布局現狀及風(fēng)險

陽(yáng)性對照室用于菌種的處理，因其污染嚴重藥廠(chǎng)都已單設更衣室和緩沖間分室進(jìn)行，而無(wú)菌檢查、微生物限度檢查與抗生素微生物檢定的實(shí)驗室未嚴格分開(kāi)(公用更衣室及緩沖間)。在GMP檢查中的2802條項中明確規定：生物檢定、微生物限度檢定和放射性同位素檢定等應分室進(jìn)行，條項解釋中提到“無(wú)菌室和微生物限度室不可公用更衣室及緩沖間，防止污染無(wú)菌室”。公用更衣室及緩沖間勢必會(huì )污染無(wú)菌室，微生物限度室的樣品是含菌的，污染無(wú)菌室后產(chǎn)品可能出現假陽(yáng)性的結果，抗生素具有抑菌性，污染無(wú)菌室后產(chǎn)品可能出現假陰性的結果，這樣根本無(wú)法保證無(wú)菌檢查結果的真實(shí)性，也無(wú)法就出現的超標結果進(jìn)行調查，無(wú)菌檢查也就失去了意義。

無(wú)菌檢查室、微生物限度室、抗生素微生物檢定、陽(yáng)性對照實(shí)驗室因送回風(fēng)系統設置不合理無(wú)法調整壓差，有的藥廠(chǎng)不同實(shí)驗室的回風(fēng)共用一道“夾墻”，會(huì )造成實(shí)驗室之間的交叉污染。對于要求無(wú)菌的環(huán)境(如無(wú)菌檢查室、微生物限度檢查室)應該保持相對正壓，防止有菌區空氣進(jìn)入發(fā)生污染。對于污染源(如陽(yáng)性對照室、抗生素微生物檢定室)應該保持相對負壓，防止污染物質(zhì)的擴散對實(shí)驗結果和人員安全造成影響。

微生物檢驗室通常離生產(chǎn)區較遠，且可能設置在樓層上，有的藥廠(chǎng)在微生物檢驗室的潔凈區內用飲用水作為清潔用水，用于人員的洗手和房間的清潔，飲用水中含有大量的細菌和不溶性微粒，會(huì )對無(wú)菌環(huán)境造成破壞。有的藥廠(chǎng)微生物檢驗室采用明管排水。

微生物檢驗室潔凈區的內表面不平整，如照明燈、壓差計未采用嵌入式安裝，不易進(jìn)行清潔和E1常擦拭消毒。

有菌區和無(wú)菌區的潔具混用，帶來(lái)交叉污染。無(wú)菌區的清潔用具沒(méi)有經(jīng)過(guò)滅菌處理，消毒液沒(méi)有經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾，無(wú)菌區的環(huán)境從而遭到破壞，影響實(shí)驗結果。

3?微生物實(shí)驗室設計要求

微生物實(shí)驗室的布局、設計和建造應有利于避免交叉污染、便于清潔及日常維護，以保證高潔凈度的無(wú)菌實(shí)驗環(huán)境;其次，人和物是潔凈區的主要污染源。因此，必須對系統的操作人員進(jìn)行培訓，讓其充分掌握系統的運行要求，使實(shí)驗用品、人帶來(lái)的污染得到有效控制。在人、物流的設計和管理上，基本原則是不經(jīng)過(guò)凈化處理的人、不經(jīng)消毒滅菌的物品不能進(jìn)入無(wú)菌區域。

3.1人流   根據GM~(2010版修訂版)要求，人、物流分開(kāi)。4個(gè)實(shí)驗室擁有獨立的更衣系統，避免交叉污染。物品集中通過(guò)潔凈互鎖傳遞窗傳遞，對于大容量注射劑檢品量大的問(wèn)題，防止頻繁開(kāi)啟傳遞窗造成無(wú)菌檢查室環(huán)境的破壞，物料經(jīng)外清緩沖間傳入無(wú)菌檢查室。所有的樣品經(jīng)75%酒精在樣品準備室擦拭后傳入相應實(shí)驗室，其他器具均需滅菌后傳入。

美國藥典規定，用于進(jìn)行無(wú)菌檢驗的設施與用于制藥的設施應該是一致的，并規定，用于無(wú)菌檢驗的設施不應比無(wú)菌加工生產(chǎn)設施造成更多的微生物污染幾率。因此，合理的設計應該包括更衣區域和通過(guò)氣閘。環(huán)境的監測和著(zhù)裝應該與藥品生產(chǎn)中相一致。根據風(fēng)險管理的原則，對于要求相對無(wú)菌環(huán)境的無(wú)菌檢查室(B+A)和微生物限度檢查室(c+A)基本采用嵌套式設計。

無(wú)菌檢查室和微生物限度室要求檢測環(huán)境無(wú)菌的，需把操作人員所用潔凈服進(jìn)行包裹以防止污染，無(wú)菌檢查室和微生物限度室內操作人員不能超過(guò)2名。無(wú)菌服經(jīng)清洗后裝入呼吸袋內在雙扉脈動(dòng)真空滅菌柜進(jìn)行滅菌，在進(jìn)入無(wú)菌區時(shí)裝有無(wú)菌服的呼吸袋帶入。需制定SOP對更衣過(guò)程中的每一個(gè)細節進(jìn)行規范，更衣的程序為：脫衣?洗手消毒-帶手套脫鞋-穿無(wú)菌鞋-穿無(wú)菌內服-脫手套-帶手套-穿無(wú)菌外服-帶無(wú)菌手套。

此外，陽(yáng)性對照室的潔凈級別可設計為C+A，效價(jià)測定室的潔凈級別可設計為D級。

3.2?物流進(jìn)入的物流與人流應嚴格分開(kāi)，每個(gè)實(shí)驗室都有單獨的傳遞窗傳遞樣品和實(shí)驗用具，所有樣品必須用75%的酒精在樣品擦拭區進(jìn)行擦拭，用于無(wú)菌區的實(shí)驗用具必須經(jīng)滅菌后才能傳入，滅菌的效果應當經(jīng)過(guò)驗證，傳遞窗必須裝有紫外燈進(jìn)行消毒，需定期對其消毒效果進(jìn)行評價(jià)以便及時(shí)更換紫外燈管。對于陽(yáng)性對照實(shí)驗室可能產(chǎn)生的嚴重污染物宜通過(guò)專(zhuān)用的傳遞窗傳遞，并做滅活處理。各實(shí)驗室的潔具單獨存放，防止交叉污染。

3.3?空調系統整個(gè)系統可采用1臺潔凈空調，因無(wú)菌檢查室和微生物限度室內的空氣質(zhì)量較高可經(jīng)回風(fēng)循環(huán)利用。為避免交叉污染，抗生素微生物檢定室、陽(yáng)性對照室不回風(fēng)，采用全排，并采用“豎井”式回風(fēng)，單閥單控，保證壓差。

無(wú)菌檢查室和穿無(wú)菌外衣兩個(gè)房間須達到B級要求，因其操作人員僅限于1人，發(fā)塵量較少，可參考ISPE(國際制藥工程協(xié)會(huì ))將換氣次數設為40~60次/h，C級區的換氣次數設為20~40次/h，確定層高后便可以確定空調的額定風(fēng)量，但必須考慮風(fēng)量的損耗?？照{系統必須全天24?h開(kāi)啟，?以維持正壓防止污染。因故停機必須驗證。

3.4?水系統實(shí)驗室通常離純化水制水間較遠，宜購買(mǎi)小型純化水機用于無(wú)菌區人員洗手、衛生清潔、儀器清洗等，純化水即制即用，并經(jīng)除菌過(guò)濾后使用。飲用水含有：大量的細菌會(huì )對實(shí)驗室的環(huán)境造成破壞。水的輸送管線(xiàn)要有一定的坡度，采用步步低的方式，管道殘留在設置的最低點(diǎn)進(jìn)行排放。應設夾層放置排水管線(xiàn)。

3.5潔凈裝修  整個(gè)實(shí)驗室的潔凈裝修施工必須符合GB?50591—2010《潔凈室施工及驗收規范》的要求，其平面布局如附圖所示。

4?微生物實(shí)驗室管理

4.1 按照中國藥典2010版《藥品微生物實(shí)驗室規范指導原則》要求，微生物實(shí)驗人員應具備微生物學(xué)的教育背景，應經(jīng)培訓并授權方可上崗。在微生物實(shí)驗室的入口應設置門(mén)禁裝置，只允許微生物實(shí)驗人員進(jìn)入。還應定期對其進(jìn)行無(wú)菌操作后的無(wú)菌服表面進(jìn)行監測，防止人為差錯。

4.2環(huán)境監測  應定期對微生物實(shí)驗室的環(huán)境進(jìn)行監測，?以確保環(huán)境處于受控狀態(tài)，包括沉降菌、浮游菌、塵埃粒子、設備表面監測、高效過(guò)濾器檢漏，請參照相應的國家標準，設定適宜的監測頻率進(jìn)行環(huán)境監測。

4.3清潔消毒  微生物實(shí)驗室中無(wú)菌區域應盡量減少“陰陽(yáng)角”，便于無(wú)菌室日常的擦拭消毒，無(wú)菌區所用的潔具應經(jīng)滅菌處理，所用的水消毒劑應經(jīng)除菌過(guò)濾。有菌區和無(wú)菌區的潔具不能共用，應在潔具顏色上加以區分。

隨著(zhù)環(huán)境微生物學(xué)的發(fā)展，例如無(wú)菌操作、培養基制備、消毒與滅菌、微生物的培養分離計數等微生物學(xué)中最基本的一些技術(shù)在環(huán)境污染處理等生產(chǎn)研究領(lǐng)域中應用十分廣泛，對整個(gè)科學(xué)技術(shù)和社會(huì )經(jīng)濟發(fā)展發(fā)揮著(zhù)重大作用。