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隨著(zhù)醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范的實(shí)施，對無(wú)菌和植入類(lèi)醫療器械的微生物實(shí)驗室已做出相應要求，其中《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范無(wú)菌醫療器械實(shí)施細則》和《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范植入性醫療器械實(shí)施細則》中第八章監視和測量規定：生產(chǎn)企業(yè)應當建立符合要求并與生產(chǎn)產(chǎn)品相適應的無(wú)菌檢驗室。但實(shí)際還包括陽(yáng)性對照室、微生物限度檢查室等，總體稱(chēng)之為微生物實(shí)驗室更加符合實(shí)際。目前醫療器械微生物實(shí)驗室法規要求起步晚，依據不夠細化，加之產(chǎn)品的復雜性，因此微生物實(shí)驗室的規范化設計并不成熟，對微生物實(shí)驗室的設計和布局進(jìn)行初步探討。??
    1.微生物實(shí)驗室功能醫療器械的檢驗通常分為物理性能、化學(xué)性能、生物性能檢驗。理化檢驗需要設置理化檢驗室或在相應工位設檢驗裝置；生物性能檢驗，對其中的生物學(xué)評價(jià)檢驗，企業(yè)一般不設檢驗室，而是委托檢測機構進(jìn)行檢測，而微生物檢測按法規要求需自行建立微生物檢驗室。微生物實(shí)驗室應實(shí)現以下功能：?
(1)?按照該產(chǎn)品的標準要求(引用GB/T14233.2方法或藥典方法)，對產(chǎn)品進(jìn)行無(wú)菌檢驗；?
(2)對潔凈環(huán)境(空氣、水、工藝用氣、臺面、手)進(jìn)行微生物檢驗；?
(3)對原材料、半成品、成品的初始污染菌檢測；?
(4)部分含藥的醫療器械還需滿(mǎn)足藥品檢驗需要(無(wú)菌、微生物限度、抗生素效價(jià)的微生物檢定)，如含藥敷料、含有慶大霉素的骨水泥、藥物涂層產(chǎn)品等；此外，部分產(chǎn)品標準規定需要進(jìn)行細菌內毒素檢查(如注射器、輸液器等一次性使用無(wú)菌醫療器械產(chǎn)品，氧合器、血液透析器、冠脈支架系統等部分人工器官和植入物產(chǎn)品)該類(lèi)檢查雖不是微生物檢查，但對檢查環(huán)境有較高的要求的，操作間應設有紫外線(xiàn)燈，并有控制溫度、濕度的設備。應有書(shū)面操作規程，并有防止污染的措施。??
    2.?微生物實(shí)驗室設計要求
    微生物實(shí)驗室設計包括以下幾個(gè)方面：人員，培養基，菌種，設備，實(shí)驗室的布局和運行，器具及工作服洗滌、存放要求，更衣流程。?
    2.1人員從事微生物實(shí)驗工作的人員應具備微生物學(xué)或相近專(zhuān)業(yè)知識的教育背景。檢驗人員數量和素質(zhì)應能滿(mǎn)足檢驗工作的需要。檢驗人員必須熟悉相關(guān)檢測方法、程序、檢測目的和結果評價(jià)。保證人員在上崗前接受勝任工作所必須的設備操作、微生物檢驗技術(shù)和實(shí)驗室生物安全等方面的培訓，經(jīng)考核合格后方可上崗。?
    2.2培養基培養基質(zhì)量穩定可靠，有良好的促菌生長(cháng)能力，具備適宜的滅菌方式，在規定的條件和環(huán)境下貯藏，通過(guò)不同菌種的接種試驗并觀(guān)察生長(cháng)狀態(tài)，進(jìn)行靈敏度試驗。?
    2.3菌種標準菌株的復活和傳代應當滿(mǎn)足藥典要求。試驗過(guò)程中，生物樣本是最敏感的，它們的活性依賴(lài)于合適的試驗操作和存儲條件。實(shí)驗室菌種的處理和保藏的程序應標準化，盡可能減少菌種污染和生長(cháng)特性的改變。工作菌株的傳代次數應當嚴格控制，不得超過(guò)5代(從菌種保藏機構獲得的標準菌株為第0代)，防止過(guò)度的傳代增加菌種變異的風(fēng)險。?
    2.4設備完成相應的檢定、校準、驗證、確認其性能。對于一些容易造成微生物污染的儀器設備如水浴鍋、培養箱、冰箱和生物安全柜等應定期清潔和消毒。?
    2.5無(wú)菌檢查室如果企業(yè)標準引用藥典要求，企業(yè)應當按照2010版藥典中(附錄ⅪH)無(wú)菌檢查法要求設置潔凈間，無(wú)菌檢查應在潔凈度10000級下的局部潔凈度100級的單向流空區域內或隔離系統中進(jìn)行，其全部過(guò)程應當嚴格遵守無(wú)菌操作，防止微生物污染，防止污染的措施不得影響供試品微生物的檢出。單向流空氣區、工作臺面及環(huán)境應定期按《醫藥工業(yè)潔凈室(區)懸浮粒子、浮游菌和沉降菌的測試方法》的現行國家標準進(jìn)行潔凈度驗證。如企業(yè)標準中引用的GB/T?14233.2的無(wú)菌試驗方法，還應滿(mǎn)足以下要求：無(wú)菌室操作臺或超凈工作臺局部應符合潔凈度100級單向流空氣區域要求。無(wú)菌室在消毒處理完畢后，應檢查空氣中的菌落數，方法如下：取直徑約90mm培養皿，無(wú)菌操作注入融化的營(yíng)養瓊脂培養基約20?mL，在30?C~35?C培養48h證明無(wú)菌后，取3只培養皿在無(wú)菌室操作臺或超凈工作臺平均位置打開(kāi)上蓋，暴露30?min后蓋好置30?C~35?C培養48h后取出檢查。3只培養皿上生長(cháng)的菌落數平均應不超過(guò)1個(gè)。?
    2.6微生物限度檢查室微生物限度檢查法(附錄ⅪJ)應在潔凈度10000級下的局部潔凈度100級的單向流空氣區域內進(jìn)行。檢驗室單向流空氣區域、工作臺面及環(huán)境應定期按《醫藥工業(yè)潔凈室(區)懸浮粒子、浮游菌和沉降菌的測試方法》的現行國家標準進(jìn)行潔凈度驗證。?
    2.7陽(yáng)性對照(接種)室微生物檢驗需要對標準菌種、檢測菌種進(jìn)行各種操作。如用于培養基的靈敏度檢查、無(wú)菌檢查和微生物限度檢查方法的驗證、陽(yáng)性對照、抗生素效價(jià)的微生物檢定時(shí)需要的菌種及菌懸液制備、傳代轉接種。這些操作要處理微生物菌種，部分菌種為條件致病菌，特殊情況要用到病原菌。??
    如培養基靈敏度檢查和無(wú)菌檢查方法驗證試驗用到菌種為：金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、枯草芽孢桿菌、生孢梭菌、白色念珠菌、黑曲霉。無(wú)抑菌作用供試品陽(yáng)性對照試驗菌種為金黃色葡萄球菌，有抑菌作用供試品對照試驗菌種為大腸埃希菌、生孢梭菌、白色念珠菌。(其實(shí)驗室安全級別見(jiàn)表1)雖然醫療器械陽(yáng)性對照(接種)室設計沒(méi)有專(zhuān)門(mén)的國家或行業(yè)標準，但參考上述衛生部文件要求，并根據《實(shí)驗室生物安全通用要求》GB19489–2008規定，危害等級為Ⅱ定義為能引起人或動(dòng)物發(fā)病，但一般情況下對健康工作者、群體、家畜或環(huán)境不會(huì )引起嚴重危害的病原體，實(shí)驗室感染不導致嚴重疾病，具備有效治療和預防措施，并且傳播風(fēng)險有限。對應危害等級Ⅱ應采用BSL—2實(shí)驗室，并配備生物安全柜。??
    一般情況(對應大部分醫療器械品種)：鑒于常規陽(yáng)性對照(接種)，部分種類(lèi)菌種在人體抵抗力低下(非健康狀態(tài))時(shí)有致病性，微生物實(shí)驗室有一定的生物安全風(fēng)險，建議有條件的企業(yè)盡可能使用生物安全柜，避免對操作者造成危害。特殊情況(對應少部分醫療器械品種)：屬于如下情況時(shí)應遵循不低于BSL–2實(shí)驗室設置，須有相應級別生物安全柜：?
    (1)?某些含藥類(lèi)醫療器械，尤其是具有抗菌、抑菌功能的，其陽(yáng)性對照(試驗)操作可能產(chǎn)生耐藥性菌種的；?
    (2)對含藥(尤其是抗生素)類(lèi)醫療器械滅菌能力進(jìn)行效能驗證需致病性、感染性菌株的；?
    (3)陽(yáng)性對照(試驗)菌種操作中有噴灑、溢出、甩濺可能的。容易產(chǎn)生氣溶膠的行為(對液體或半流體進(jìn)行搖動(dòng)、傾注或攪拌操作時(shí)，將液體滴加到固體表面上或另一種液體中時(shí)，在對瓊脂板劃線(xiàn)接種、用吸管接種細胞培養瓶)。對陽(yáng)性對照(試驗)室環(huán)境背景，藥典未作具體規定。參考《生物安全實(shí)驗室建筑規范》，二級生物安全實(shí)驗室可不設空調凈化系統，也可根據需要設置帶循環(huán)回風(fēng)的空調凈化系統。但為了保護實(shí)驗環(huán)境，延長(cháng)生物安全柜的使用壽命，建議采用機械通風(fēng)，并加裝過(guò)濾裝置。排風(fēng)應經(jīng)過(guò)處理后直排。陽(yáng)性對照室應保持相對負壓，這里需要強調的是“相對”二字，如陽(yáng)性間相對臨室為負壓，但對大氣可能實(shí)為正壓或負壓。在正壓的情況下，與非潔凈區或室外大氣間的靜壓差不宜過(guò)大，以避免陽(yáng)性間密閉性意外遭破壞時(shí)污染物迅速擴散。?
    2.8培養室用于放置微生物生長(cháng)的細菌培養箱、真菌培養箱和菌種保存的冰箱。室內應保持清潔，不得堆放雜物。大多數企業(yè)將其設置為一般環(huán)境，但應保持潔凈，注意避免使用強效、揮發(fā)性、噴霧型的消毒劑，防止影響微生物的生長(cháng)。表1.序號菌種名稱(chēng)危害程度分類(lèi)用于樣本檢測用于非感染性材料的實(shí)驗1金黃色葡萄球菌第三類(lèi)[1]BSL-2?BSL-12銅綠假單胞菌第三類(lèi)[1]BSL-2?BSL-13白色念珠菌第三類(lèi)BSL-2?BSL-14大腸埃希菌第三類(lèi)BSL-2?BSL-15枯草芽孢桿菌第四類(lèi)[2]BSL-1?BSL-16生孢梭菌第四類(lèi)[3]BSL-1?BSL-17黑曲霉第四類(lèi)BSL-1?BSL-1?
    注解：?
    1、BSL-2，BSL-1代表不同生物安全級別的實(shí)驗室[1]?
    2、樣本檢測的定義為：包括樣本的病原菌分離純化、藥物敏感性實(shí)驗、生化鑒定、免疫學(xué)實(shí)驗、PCR核酸提取、涂片、顯微觀(guān)察等初步檢測活動(dòng)。?
    3、非感染性材料的實(shí)驗：如不含致病性活菌材料的分子生物學(xué)、免疫學(xué)等實(shí)驗。?
    2.9準備室準備室即試液及培養基配制、滅菌區域，陽(yáng)性對照室器皿洗滌、烘干、滅菌、實(shí)驗室用品準備等沒(méi)有特殊要求的功能間，可為一般清潔環(huán)境。?
    2.10細菌內毒素檢查室適用于一次性使用無(wú)菌醫療器械及產(chǎn)品標準中要求進(jìn)行熱原檢查的產(chǎn)品(一次性使用注射器、輸液器、輸液泵等)。利用鱟試劑與細菌內毒素產(chǎn)生凝集反應的機理，以判定供試品中細菌內毒素限量是否符合規定。由于此種方法不能檢定材料致熱，對于非革蘭陰性菌不敏感，故熱原試驗的仲裁法應為家兔法。進(jìn)行細菌內毒素含量測定實(shí)驗所需的器皿需經(jīng)處理，去除可能存在的外源性干擾，耐熱器皿常用干熱滅菌法(250?C、30分鐘以上)去除，也可采用其他確認不干擾細菌內毒素檢查的適宜方法。若使用塑料器械，應選用標明無(wú)內毒素并且對試驗無(wú)干擾的器械。試驗過(guò)程應能防止微生物和內毒素污染，目前GB/T?14233.2標準中細菌內毒素試驗要求需超凈工作臺，醫療器械法規和藥典未對背景環(huán)境要求做明確規定。?
    2.11實(shí)驗室的布局和運行?
    (1)?總體原則實(shí)驗室布局設計的基本原則是既要最大可能防止微生物的交叉污染，又要防止檢驗過(guò)程對環(huán)境和人員造成危害。應充分考慮到微生物實(shí)驗室操作規范和試驗室安全的要求。通常，實(shí)驗室劃分成潔凈或無(wú)菌操作區域和活菌操作區域，同時(shí)根據試驗目的不同，在空間或時(shí)間上有效分隔不相容或相互產(chǎn)生干擾的試驗活動(dòng)，將交叉污染的風(fēng)險降到最低。根據相應功能，無(wú)菌檢查室和微生物限度檢查室在設計上應遵循《醫藥工業(yè)潔凈廠(chǎng)房設計規范》GB50457-2008，而陽(yáng)性對照(試驗)室還應部分參考《生物安全實(shí)驗室建筑規范》GB50346-2011規定。?
    (2)?國家局規范性文件要求醫療器械生產(chǎn)企業(yè)的無(wú)菌檢測實(shí)驗室原則上應設3間萬(wàn)級下的局部百級潔凈室，用作無(wú)菌室、陽(yáng)性對照室和微生物限度室。無(wú)菌檢測實(shí)驗室原則上應當和潔凈生產(chǎn)區分開(kāi)設置，有獨立的區域、單獨的空調送風(fēng)系統和專(zhuān)用的人流物流通道及實(shí)驗準備區等。?
    (3)?三地省局具體規定(見(jiàn)表2)以上為三地省局對《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(試行)》的三室設置的進(jìn)一步解釋和說(shuō)明，比較三者同異，相同的是三室空調系統與產(chǎn)品生產(chǎn)區分開(kāi)，無(wú)菌檢驗室與微生物限度室的環(huán)境背景，陽(yáng)性對照室不應利用回風(fēng)，陽(yáng)性室不作背景的硬性要求。?
    1、對于新建實(shí)驗室的：生產(chǎn)企業(yè)應分別建立萬(wàn)級下局部百級的無(wú)菌檢驗室、微生物限度室和陽(yáng)性對照室(包括人流、物流相對獨立)?

    2、對于實(shí)驗室改造的：有較大難度的，無(wú)菌檢驗室、微生物限度室可共用(但應進(jìn)行清場(chǎng))[8]陽(yáng)性對照室應配備百級潔凈工作臺；如陽(yáng)性對照室如處于非受控環(huán)境，應提供驗證資料，并配備生物安全柜[8]上海陽(yáng)性對照、無(wú)菌檢查、微生物限度檢查等實(shí)驗室應當分開(kāi)設置。(考慮到原有部分企業(yè)的無(wú)菌檢查、微生物檢查實(shí)驗室是合用的，故在目前檢查中予以默認。
    對新建和新改造的潔凈生產(chǎn)車(chē)間，則按上述標準檢查)?無(wú)菌檢查室、微生物限度檢查室應為無(wú)菌潔凈室，其空氣潔凈度等級不應低于10000級，并應設置相應的人員凈化和物料凈化設施。?
    上述實(shí)驗室的凈化空調系統應與產(chǎn)品生產(chǎn)區分開(kāi)。?
    陽(yáng)性對照室不應利用回風(fēng)，室內空氣應經(jīng)過(guò)濾后直接排至室外。(直接排至室外的氣體一般要設置空氣過(guò)濾處理裝置，以保護環(huán)境。